您的位置:中国科技新闻网 > 成果展示 > 史建国:生物传感器上展现智慧人生
史建国:生物传感器上展现智慧人生
发表时间 2017-05-17 11:03 来源 本站原创

  近年来,随着生物科学、信息科学和材料科学发展成果的推动,生物传感器技术迅猛发展,取得了很多震惊中外的成就:1989年我国第一种实用生物传感器——乳酸分析仪诞生、国际首创“SBA-40型谷氨酸-葡萄糖双功能分析仪、起草完成了“食品中葡萄糖分析,酶电极法” 国家标准化文件、谷氨酸、乳酸、葡萄糖生物传感器”获1997年国家发明三等奖等。上述成果无不源自山东科学院生物研究所的潜心钻研,史建国所长就是其中一员。

  史建国,男,汉族,1960年 10月生,山东泰安人。博士,研究员,山东省科学院生物研究所所长,山东省生物传感器重点实验室主任。主要社会兼职有社会职务:中国微生物学会酶工程专业委员会委员、中国医药生物技术协会生物医学信息技术分会委员、中国发酵工程技术工作委员会委员、中国食品工业协会发酵工程研究会理事、山东省微生物学会常务理事、山东省食品科学技术学会常务理事、山东省生物医药学会常务理事、山东省食品科学技术学会常务理事,国家科技奖励评审专家、国家级科技思想库决策咨询专家、山东省标准化专家(食品)。

  史建国研究员长期从事生物传感器及相关技术的研究和开发,先后参加并完成了谷氨酸、葡萄糖、乳酸、乙醇、转氨酶、糖化酶、胆碱酯酶等多项生物传感器的研制,取得了一系列科技成果,获得山东省科技进步二等奖4项,三等奖3项,技术发明三等奖1项,协会二等奖2项;发表科研论文50余篇,申请国家专利16项,授权7项。还原糖在线检测技术研究和还原糖测定仪及应用技术研究,分别获 2004山东省科技进步三等奖(第1位)和2006山东省科技发明三等奖(第1位);谷氨酸绿色制造关键技术与装备研究开发获2009山东省科技进步二等奖(第4位);柠檬酸生物制造关键技术及应用获2010山东省科技进步二等奖(第2位);淀粉糖清洁生产关键技术与产业化获2010山东省科技进步二等奖(第5位);法医分析生物生物传感器技术获2013山东省公安厅科技进步二等奖(第2位); 生物传感器与发酵过程优化控制获2014山东省科技进步二等奖(第1位)。另外,参与轻工业联合会科技进步二等奖2项、获山东省优秀发明家奖(2010)、山东省发明创业奖(2011)、山东低碳十大学者(2012)等。

  赶超世界水平,成果丰硕

  生物传感器(biosensor),是一种对生物物质敏感并将其浓度转换为电信号进行检测的仪器。是由固定化的生物敏感材料作识别元件(包括酶、抗体、抗原、微生物、细胞、组织、核酸等生物活性物质)、适当的理化换能器(如氧电极、光敏管、场效应管、压电晶体等等)及信号放大装置构成的分析工具或系统。生物传感器具有接受器与转换器的功能。

  史建国研究员认为生物传感器是一个内容广泛、多学科介入和交叉的研究领域,而影响我国生物传感器实用化进程的主要问题是传感器酶品种缺乏、稳定性差以及检测底物范围受限等,建议加强新型酶分子元件、生物电子器件的标准化和分析系统的集成技术研究。

  生物传感器从实验室方法学研究到商品化产品要具备以下几个环节:生物元件(bio-elements)-生物器件(bio-units)-分析装置或原型机(device or prototype)-分析仪器(anal yzer)。生物元件是指酶、抗原/抗体、DNA/RNA、细胞等生物材料;生物器件是由生物材料与换能器组合而成(换能器主要有电化学电极、离子敏场效应晶体管、热敏电阻器、光电管、光纤、压电晶体等),是一种生物电子器件,其功能是将生物催化与电化学(光电)耦合反应的信息转换成可识别的数字信息;分析装置是指实验室完成的传感器分析样机,主要由生物催化模块、电化学/光化学反应模块、电子电路模块、控制软件、分析试剂等,其功能是完成信息发生、信息传输和信息处理;分析仪器是达到实际应用要求的仪器产品。其中,生物分子器件是生物传感器的核心和关键。

  长期以来,如何将大量的创新性方法学研究成果转化成实际应用产品,是我国生物传感器技术深度研究的重点。当前,我国已具备国际一流的生物传感器研究平台和人才团队。合成生物学、蛋白质组学等技术可以定向构建高效、灵敏的生物传感器分子元件;薄膜制造技术、MEMS微细加工技术、微流控(Microfluidics)技术、石墨烯等纳米材料修饰技术在生物传感器制造领域广泛应用,这为我国参与新一代生物传感器的国际竞争奠定了先进技术基础。同时,我国社会经济发展迅速,各行业对生物传感器有着迫切需求,具有国际上最大的应用市场,这为我国生物传感器技术研究及产业发展提供了良好的应用空间。

  史建国介绍,传感器技术是衡量一个国家信息化程度和科技发展水平的重要标志之一。随着新技术革命的到来,世界开始进入信息时代,生物传感器作为一种新兴的信息获取手段,将发挥越来越重要的作用。在我国,生物传感器研究始于20世纪80年代初,技术发展历程基本上与国际上同步。从1990年起,全国酶工程会议和中日酶工程学术会议都将生物传感器作为重要内容进行研讨,大大促进了我国生物传感器技术和人才队伍的发展。1990年,我国第一个生物传感器专著《生物传感技术原理与应用》出版,奠定了我国生物传感器技术基础。2005年,国家“十五”重点图书《生物传感器》由化学工业出版社出版,对生物传感器技术进行了系统的总结。2008年,第十届世界生物传感器大会(The World Congress on Biosensors)在中国召开,标志着我国生物传感器研究进入新的发展阶段。对此,英国Cranfield大学的生物传感器资深专家Turner博士指出,近几年中国在该领域的研究发展表现尤为突出,这不仅表现在研究论文的高产量,也表现在论文的高质量上。据生物传感器领域最具权威的Bioelectronics杂志的统计数据表明,2008年中国第一次取代了美国成为该杂志发表数量最多的一个国家。近十年来,有关酶电极的研究论文发表呈现逐年增长的趋势,2008年以后,我国在该领域发表的论文在国际期刊的数量显著增加。2015年国家提出高端制造业《中国制造2025》的国家战略规划,具体到本领域内,生物传感器如何我国为高端制造、智能制造做出应用的贡献,如何加入到我国正在形成的具有国际竞争力的传感器产业体系,是摆在史建国和他的同事们面前极为重要的课题。

  我国在上世纪80年代研制出了一批生物传感器分析仪器,最早的是葡萄糖分析仪,以后陆续研制成功BOD、乳酸、谷氨酸、SPR生物传感分析仪及多指标血液分析、发酵在线监测等系列产品。其中商品化产品主要是手持式血糖仪和SBA酶电极分析仪。手持式血糖测试仪于1994年诞生,国内约16家生产企业,年产50多万个血糖仪、2亿片试纸,销售额达4亿多元。SBA系列生物传感分析仪于1989年开始应用,是目前我国唯一的商品化工业酶电极分析系统,在食品发酵、生物医药和科研教学等领域已广泛应用,可测定葡萄糖、谷氨酸、乳酸和赖氨酸等十几种指标。

  目前,我国在生物传感器研究队伍和技术水平方面都进入了国际先进行列。但由于生物活性单元具有不稳定性和易变形等缺点,使生物传感器的稳定性和重现性较差。而大量的研究工作仅限于对方法学的初步尝试,离实现生物传感器的商品化要求差距较大。如何将大量的方法学研究成果转化成实际应用产品,实现我国从生物传感器研究大国向生物传感器制造强国的转变,是今后我国生物传感器技术发展的重点,因此,建议加强以下几个方面的工作:

  (1)酶分子元件的研究与开发

  酶是传感器的核心元件,酶的类型和质量决定了生物传感器的性能和应用范围。在酶电极分析领域,以共价结合黄素蛋白为辅酶、用氧气作为电子受体的氧化酶传感器性能最稳定,这类酶是最优良的生物元件来源。存在的问题是可用的试剂酶种类缺乏,远远不能满足需求,并且大部分商品化酶的来源依赖国外公司。虽然有些研究采用了自制酶,但离实用性要求相差甚远。理论上(已知蛋白序列和特性)可用于传感器的这类氧化酶有30种左右,但我国有关的研究和开发工作较少,分析酶制备技术及产业发展严重滞后。

  脱氢酶使用辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸作为生物催化反应中氢和电子的传递体,因此,可以构建脱氢酶电化学生物传感器。自然界中已发生的脱氢酶超过400种,这对开拓生物传感器酶源具有重要的意义。然而,辅酶的再生、电极的中毒等技术问题仍没有较好地解决,要形成稳定的生物传感器分析仪器面临很大困难。

  (2)酶分子器件的标准化

  将酶分子固定在载体膜或电极表面,构建具有高效仿生催化功能的分析器件是生物传感器关键技术之一。生物传感器选用的载体可供酶固定的面积非常小,如固定化酶膜面积不到一个平方厘米,微型生物器件有效固定面积为微米或亚微米,这就要求酶经过固定后必须有较高的剩余活力,且能持久高效地保持其活性状态,这涉及固定化酶沉淀密度(酶量和分布)和空间趋向两个关键技术问题。因此,需要研究酶分子定向设计和改造技术,获得有利于空间取向的酶分子元件;根据介质材料特异性结合蛋白的特性,构建亲和性重组酶蛋白,实现酶分子元件均匀、高密度的固定;对于多酶催化体系,可以构建顺序酶电极。日渐成熟的微机电系统(micro-electro-mechanical systems,MEMS)技术使生物微机电系统(BioMEMS)得以迅速发展,为开发生物传感器分子器件提供了新的思路。在此基础上,建立标准化操作工艺和质量控制体系,使分子器件具有良好均匀性、高效和稳定的酶化学和电化学(换能器)催化活性,就可以实现生物器件的商品化应用。

  (3)生物传感器分析仪器制造技术的研发

  生物传感器是一门新型学科,产品制造设计生物学、电子学、材料学和精密机械加工等方面技术,是一个系统的工程。同其他经典的分析仪器相比,其制造技术仍处于探索阶段,缺乏专业的加工工艺和制造装备,因此,应加强生物传感器专业技术人才的培养和系统制造工艺及专用设备的研发。注重多学科交叉特点,加强薄膜制造、微纳仿生等技术在生物器件制造中的应用;研究酶分子器件生物催化反应所需的微反应器的设计理念和方法,包括结构特点、几何特性、传递特性和流动特性,温度、pH值、底物混合、扩散、传递、停留时间、电极信号产生的规律和特点等。

  (4)传感器集成与在线检测技术的发展

  生物传感器检测技术的优势是特异性好,可在复杂样品中对特定组分进行快速检测。但这一优势也限定了生物传感器的应用范围,使得物传感器市场小、经济效益不高。解决这一问题的途径就是发展传感器集成和在线检测技术。针对流程工业对生产过程控制的需求,建立在线检测技术,可以对现有生产工艺和控制系统进行升级改造,提高生产效率和产品质量。由此扩展生物传感器应用市场,提高经济效益,加快培育和推动生物传感器产业的发展。

  率领团队,潜心钻研

  山东省科学院生物研究所致力于研制和开发各种生物传感器,实现生物加工过程优化控制;以生化在线分析技术和过程控制为依托,以生物发酵过程为对象,实现发酵过程优化控制;利用分析化学技术和原理研究化合物的快速检测方法和技术,重点研究碳水化合物分析方法和分析仪器产品。

  山东省科学院生物研究所成立于1983年,省级公益二类事业单位。建有省级重点实验室1个,院级重点实验室1个,院级研发平台3个,院生物制造技术研发平台1个。现有在职职工近70名,其中博士28名,硕士21名,享受政府特贴人员5名,省级拔尖人才2名,省级有突出贡献的中青年专家2名。建所以来共取得科研成果200多项,获得发明专利60余项,国家级新产品4项,国家新药证书2个,农业部登记新农药7项。获得国家发明奖2项、国家科技进步奖1项、省部级科技进步奖40余项、厅局级奖励60余项。

  史建国研究员介绍,目前他们主要采用微生物代谢工程、合成生物学、蛋白质组学等生物技术结合现代分离纯化技术,定向构建高稳定性、高特异性和高亲合性的生物活性材料(酶、酶、抗原、抗体、多肽配体、蛋白质、核酸、噬菌体、细胞、天然受体或合成受体),以解决我国生物敏感元件种类少、质量差、标准化程度低、主要依赖进口或价格昂贵等核心技术问题。通过研究生物传感器系统信号分析和关键器件的设计理论,建立生物元件与光/电器件高效耦合的分析模型和关键参数控制方法,提高信号转换的耦合效率、传输效率和收集效率;采用薄膜制造、生物微机电、微流控、3D打印、纳米材料等技术,构建基于不同传感原理(如电化学、荧光、光纤传感、表面等离子体共振、化学发光等)的传感器分析系统,提升生物传感器产品的稳定性、均质性和可操作性。

  山东省科学院生物研究所在传感器的设计与研发方面的工作包括:

  1.分子识别元件的定向设计与构建:采用微生物代谢工程、合成生物学、蛋白质组学等生物技术结合现代分离纯化技术,定向设计和高效表达生物活性材料,建立批量生产技术和基于该生物活性材料为分子元件的传感策略和方法,具备完善的质量标准控制体系。生物活性材料的活性、稳定性、特异性和亲合性等性能指标达到国际同类产品先进水平。

  2.微纳生物分析器件的组装与标准化制造:研究生物元件与光/电器件的耦合设计和关键参数控制策略,研究生物活性元件的定向固定化技术,建立低成本、规模化的微纳结构集成制造方法。3.阵列电化学与光化学生物传感器:设计制造基于石墨烯电极、光纤等基础器件的阵列生物传感器,可进行单组份检测和多组分同时检测。具备选择性好、灵敏度高、分析速度快、操作简便等特点。研制小型便携、实时快速、高灵敏、集成化和低成本现场快速检测装置,可应用生命科学研究、医学检验、环境检测、食品安全等方面。

  4.原位、在线检测生物传感器:研究动植物细胞培养、微生物发酵反应器在线检测和动物细胞、组织、胚胎原位检测技术。研制多种功能分析系统,包括样品分离、稀释、试剂加入、反应、检测与信号输出等,实现在线样品的预处理与智能分析全过程;采用微纳分析系统中多功能微机电设计,实现生物传感器信号的无线采集与数据分析;建立以环境检测、生物工业过程控制、生物医学研究、药物代谢分析等为主要应用领域的在线或原位分析系统。

  5.可穿戴式生物传感器:研究人体可穿戴部位的生物相容性设计、敏感材料修饰固定、高抗干扰超低浓度检测技术。建立微弱信号采集、多信息识别处理算法和低功耗设计方案。研制新型柔性基底、微纳通道、多功能集成的智能化微纳分析系统。

  “在传统的第一代、第二代生物传感器商品化方面,我国多种酶电极分析仪器实现了产业化,如血糖分析仪、乳酸分析仪等。但酶电极技术一直是仿制国外产品。第三代传感器是指酶与电极之间的直接电子传递,就是将生物催化或分子识别元件直接固定在换能器表面。我国在该领域技术方面不仅达到国际先进水平,也有自己的创新性成果。其中,部分成果进行了转化,如临床检验的胆固醇、血糖、乳酸分析仪、科研用的SPR亲和性分析仪、食品中农药残留检测仪等。但到目前为止都没有实现规模化发展,原因是仪器“不稳定”,关键问题是“器件”不稳定。与国外技术相比,器件质量差距较大。”史建国研究员介绍。

  此外,他还特别强调了采用纳米技术方法研究生物传感器件制造的关键技术,代表着新一代国际生物传感器技术发展趋势。当前我国已具备该领域国际先进或国际领先的方法,通过生物传感器制造关键技术的研究项目,将相关方法转化为产品,突破规模化制备的关键技术瓶颈,有利于推动我国生物传感器制造水平达到国际先进。

  同时,研究所在相关领域里也成果丰硕。药物筛选与研发方面包括:

  (1)目前已建立二十余种转基因斑马鱼疾病模型和毒性评价模型,并对外开展多种活性筛选与毒性评价的技术服务。为国内外众多高校、科研院所、企业提供了药物筛选服务,开展技术服务。

  (2)“斑马鱼药物发现技术体系的建立与应用”获得2011年山东省科技进步三等奖;“基于斑马鱼模型的中药心血管活性评价与应用”获得2015年山东省科技进步二等奖

  (3)为企业提供多项新药研发的技术服务。

  在食品生物技术方面有:

  (1)将高温短时杀菌、含气调理、阶段式升温快速冷却等技术应用到海洋食品加工当中,首创“即食鲜海参加工方法”,生产出国内第一枚即食鲜海参,并获得国家发明专利(ZL200410023712.0)。以即食鲜海参加工技术为突破点,先后完善了即食鲍鱼、即食扇贝、即食大虾、即食飞蛤等系列即食海洋食品加工生产技术。即食海洋食品的加工技术是传统海洋食品加工技术的一次突破,提升了传统海洋食品加工的技术水平。

  (2)冷冻调理水产品获得国家名牌称号,即食海参、大虾、鲍鱼获得山东省名牌称号,海参口服液、软胶囊获得保健食品证书,累计为企业创造产值6亿多元。

  在食品加工方面,所里也研究出了新技术。主要是基于固体高温短时热处理、真空蒸煮快速冷却、阶梯式杀菌、超临界流体萃取、FD、酶-膜偶联、微胶囊包埋等现代食品加工新技术,以农副产品为原材料,研究开发具有食用简便、携带简单、营养健康、口感独特、易于储藏等特点的新型食品。

  主要研究成果:(1)即食海珍品加工技术:以新鲜海珍品为原料,采用固体高温短时热处理、真空蒸煮快速冷却、阶梯式杀菌等现代食品加工新技术,开发了一系列开袋即食、携带方便、最大限度的保持物料营养成分和固有风味的即食海珍品。

  该研究成果在好当家集团有限公司得到转化,生产出国内第一枚及食鲜海参,好当家以即食鲜海参为主打产品,在国内开设“好当家海鲜食品专卖店”200多家,好当家牌“即食鲜海参”“软烤大虾”“即食鲍鱼”获“山东名牌产品”称号。

  相关研究成果获2009年度中国食品工业协会科学技术奖一等奖、2011年获山东省科技进步一等奖。

  (2)农副产品综合利用:利用可控生物酶解技术、膳食纤维助溶技术、果汁稳定技术等食品加工技术,开发了蛤蜊调味品、海带膳食纤维饮品、石榴汁等。

  史建国研究员认为,目前我国生物传感器领域研究十分活跃,研究队伍不断壮大,在基础研究中已经积累了大量材料学、方法学等方面的成果,这为我国研制生物传感分析器奠定了良好基础。为加快生物传感器的产业化进程,要加强学科间交流与有效合作,将仪器开发和应用各环节与整机开发有机衔接,进一步开展生物传感器分析系统设计的相关理论、关键部位研制和工程化开发技术。面向科学研究和市场需求,突破系统制造核心瓶颈技术,取得自主知识产权,制定出工程技术规程和质量控制体系,形成自动化、智能化和集成化的分析产品。作为我国科学仪器产业的重要突破口,生物传感器将在个体化医疗、大数据科学、智能制造和工业控制等领域开辟广阔的应用市场,为提升我国科学仪器产业化水平和国际竞争力做出重要的贡献。

  “长风破浪会有时,直挂云帆济沧海”。坚持不懈地追求真理和坚定不移地坚持真理,积极探索,努力开拓,坚持创新思维,不达目的誓不罢休的科研精神,这正是我国科研人员所应该具备的,而这些精神在史建国所长的身上体现得淋漓尽致,这也让我们期待史建国教授在生物传感器领域接下来带给我们的辉煌。