您的位置:中国科技新闻网 > 成果展示 > 不忘初心求发展 执著进取拓新篇
不忘初心求发展 执著进取拓新篇
发表时间 2017-07-12 15:04 来源 本站原创

  导语:田霞,女,高级工程师,享受国务院特殊津贴有突出贡献专家。卢永顺,高级工程师。作为一对在科学上执著进取的伉俪,他们在医用胶的研制开发事业上40年如一日,历经苦难而痴心不改。1978年于西安研制出α-氰基丙烯酸正辛酯(NOCA)及之后的508系列医用胶,并先后承担国家65-95科技项目完成鉴定16项,获国家科技各级奖28次。1991年到深圳广州创办公司后,他们使医用胶企业化生产,填补了国家医用胶标准空白,并于2001年到北京中关村创办高新技术企业,研制成功第三代医用胶-福爱乐,发展为3个规格、7个型号,相关标准被列为国家检测标准。此外,他们还相继主持召开全国医用胶研讨会5次,现任北京福爱乐科技发展有限公司董事长、总经理。

  风雨兼程研发路

  上世纪七十年代末期,改革开放的春风吹进科学界,邓小平同志提出“科技是第一生产力”,为祖国科学的发展开启了新的篇章。在时代的召唤和鼓舞下,广大科学家积极投身科技研发与创新第一线,为祖国的科学事业屡创佳绩。田霞就是其中的杰出一员。

  那时候,田霞在西安化工研究所工作。1978年1月,她被任命为输卵管粘堵剂课题组长,经过200多次合成条件实验研制出α-氰基丙烯酸正辛酯,其后又进行了87个配方筛选,研制出J2胶,其组成为α-氰基丙烯酸正丁酯+α-氰基丙烯酸正辛酯聚合体+DTDP。1979年12月19日,相关成果通过化工局组织的J2胶合成技术鉴定,获得1979年度陕西省科技二等奖。

  到1980年至1983年期间,卢永顺承担了全部合成配制J2胶的工作,负责向西安市第四医院提供动物模拟临床科研用胶及向第四军医大学药理教研室、原武汉医学院卫生毒理研究室、天津劳动卫生研究所提供实验用胶。相关成果于1983年11月通过全面鉴定,获得西安市科技进步一等奖。

  那些年中,田霞和卢永顺夫妇急切地盼望着找回曾经失去的岁月,他们全心投入在科学研究事业上,不断收获重要成果。他们完成的输精管注射绝育粘堵剂J3胶研制及临床应用研究,于1983年8月16日通过鉴定。动物实验证明:J3胶无毒,受试动物无明显病理改变,无致癌、促癌、致畸、致突变。其粘堵机制,局部适当炎症反应,进而达到纤维化而闭塞管腔。成果达到国内先进水平,获得陕西省科技一等奖、国家计生委二等奖。

  他们经胃镜用V1胶的治疗上消化道出血研究于1984年12月11日通过陕西省卫生厅的鉴定。ZT快速医用胶的研制1984年12月28日通过西安市科委鉴定。胃冠状静脉曲张血管栓塞TH胶的研制及临床应用研究在1985年5月18日通过陕西省卫生厅的鉴定,相继获得卫生部重大成果奖、全国发明银奖、陕西省科技进步一等奖。科学实验证明,TH胶的组成包括:α-氰基丙烯酸正辛酯+碘油+钽粉。动物实验中,16条犬小肠静脉支注入TH胶1天-1年,光镜检查无异常。

  此外,田霞和卢永顺的成果还包括:EA眼用胶的研制及临床应用,1986年11月25日通过西安市卫生局鉴定并获成果奖;EC耳脑胶,1990年12月20日通过福建省卫生厅药监局鉴定并获成果奖;发明专利α-氰基丙烯酸高碳烷基酯的制备方法,1990年12月30日获得陕西省专利局的发明金奖;OB肠吻合胶;BC鼻止血胶;F-TH癌浆膜面封闭胶;D-TH血管栓塞胶的研究;显影绝育胶;SA强力胶;V2胶治疗消化性溃疡;PW喷雾胶;ZM美容胶。

  谈到那些年的工作,田霞表示,医用胶在传统意义上不属于那种有突破性进展的成果,但当医学领域数十门学科的10万余病例汇集到一起,当20多个省市的临床医生聚到一起讨论起医用胶时,其已被认可为临床治疗上一种部分代替缝合和保护创面的有效手段,并在向内、外、妇、儿、五官、皮肤、烧伤等多领域全面渗透。在第2届全国医用胶临床应用研讨会上,报告最多是在腹部外科的应用。用TH胶行肝动脉栓塞治疗中晚期不能切除的肝癌,以及行胰管、肾动脉、直肠、痔上静脉栓塞治疗各种疾病,已取得相当成熟的经验。此外在神经外科的防止脑脊液漏、口腔颌面外科术中止血、口腔溃疡治疗等方面也得到了非常良好的应用。因此,大会主席夏穗生教授总结:在多种术式效果相同情况下,医用胶以其迅速、操作简便更可取,具有戏剧性的止血效果。

  推动科技成果转化

  进入20世纪最后十年,国家开始加大科研成果转化力度。1991年,医用胶研究室南迁至广州、深圳,为响应国家号召,符合时代发展需求,卢永顺、田霞夫妇在相关部门支持下着手创办公司,推进科研成果的企业化转变。

  1992年时,田霞和卢永顺编写了第一部医用胶标准并通过了国家食品药品监督管理监局济南医疗器械质量监督检验中心检测,填补了我国空白。1993年2月10日,他们的508系列医用胶通过了由国家食品药品监督管理监局主持的科技成果鉴定,随后在新华社召开了新闻发布会。

  对于这次发布会,《健康报》发表题为《医学发展的一件新武器-吴阶平、朱预等专家谈快速医用胶通过鉴定》文章。文章指出:生物医学工程高科技成果快速医用胶,在临床应用100多万例后才通过国家鉴定,著名医学家吴阶平颇有感慨:100多万例,悠悠20年!作为医用材料,有效不一定能用,还必须对人体安全无害,所以科研课题是一连串的,每进行一项研究,都要自己立项,订计划,跑经费,完成一项,再开一项,如不换人的爬山竞赛。可见科技人员的艰辛。道路是曲折、漫长的。吴阶平先生说过,现代外科发展从那里开始的?麻醉、无菌、止血这三种技术的发展推动外科的发展,外科的发展也推动了这三种技术的发展,各学科的发展都需要材料,外科手术要缝、要连、要止血,都需要良好的材料。田霞高工发明的医用胶广泛应用于外科各领域,适应了外科的需要,推动了外科的发展,不断的需要就会不断的发展。因此,前协和医院朱预院长说:我们应用较久了,中华外科杂志上已有介绍“如肝硬化引起的食道静脉曲张,破裂大出血,从口里喷出,威胁生命,有了快速医用胶,在内窥镜下将医用胶注入曲张静脉,方法简便效果好。做胰头癌手术,用医用胶栓堵胰管,既不损害胰的内分沁功能,又解决了外分沁的问题,副作用大大减少了。”医用胶给外科手术增加了一个新武器!

  1995年,他们的系列医用胶获得国家科委授予的国家科技成果九五国家级重点推广项目。1996年系列医用胶荣获卫生部第六批十年百项成果推广项目。1997年被列入国家医疗器械产品目录:6865-Ⅲ类 医用胶 α-氰基丙烯酸酯。

  回忆往事,田霞表示,他们在历届研讨会上都收到过医生的建议。尤其值得一提的是,我国器官移植之父夏穗生及胆道学之父-黄志强院士曾给出建议:“应将十多个品种的医用胶确定一个最佳配方,配备喷涂工具,加上医生规范的操作,会更便于医用胶的推广。”前辈的希望给予了他们奋斗的动力,他们以此为目标,2001年在北京中关村高新技术园区创办了北京福爱乐科技发展有限公司,2002年研制出福爱乐医用胶,并再次获得2项发明专利,至今总共申请并获得专12项。

  实现与国际接轨

  医用胶属于生物医学特殊功能性胶粘剂,除了具有通常的胶接功能和力学功能外,还应具有生物医学功能。国际上把用来制造与人体生理环境(人体组织及血液等)相接触的医疗用品统称为生物医学工程材料,在我国则作为6865-Ⅲ类医疗器械管理。

  1978年1月,田霞在西安化工研究所主持女性绝育粘堵剂及以后的男女绝育粘堵剂六五科技攻关项目,经查阅了大量的英、日、俄、德资料,受到前苏联的一篇论文的启发即:用高碳酯(506)可以改变低碳酯(501)的性能。由此她想到是否可以用α-氰基丙烯酸正辛酯<508>(N-OCA)(N-octyl-α-Cyanoacrylate)改变(504)的性能。经过200多次合成试验,研制出纯度只有92%的<508>单体(通过红外、核磁、元素分析),又经过84次配方筛选,于1978年研制出输卵管绝育粘堵剂,简称J-2胶,在动物试验成功基础上进入临床,随即又研制成功输精管粘堵剂J-3胶。

  1980年到1983年,由第四军医大学、武汉同济医学院、天津劳动卫生研究所牵头,在没有任何符合现代毒理学试验参考资料的情况下,完成了急毒、亚急毒、染色体畸变、促癌变、三致(致突变、致畸、致癌)、繁殖等试验,结果均为阴性。由西安医学院二附院完成抑菌试验(金黄色葡萄球菌、白葡萄球菌、四合联球菌、溶血性链球菌、甲性链球菌、肺炎双球菌、大肠杆菌、变形杆菌、枯草杆菌、绿脓杆菌、酵母菌等),对11种细菌形成抑菌带。完成以上生物学试验的基础上,在西安医大一、二附属医院、西安市第一、二、四、中心医院、四医大西京医院、唐都医院、口腔医院、武汉同济医学院器官研究所、苏州大学第一医院、深圳市医院、沈阳中国医大一院、天津肺科医院、大连友谊医院、福建南平市立医院、北京协和医院、解放军总医院、山东齐鲁医院、上海仁济医院、包头市中心医院、安阳市医院、新密肛肠病研究所等医院的以著名器官移植学家夏穗生教授为首的数百位医生的鼎力协助与共同参与下,田霞与团队在10年间(1978-1988)先后研制出:J-2胶、J-3胶、显影CD胶、ZT胶、V-1胶、V-2胶、TH胶、眼用胶、OB胶、BC胶、喷雾PW胶、EC耳胶、F-TH胶、D-TH胶、ZM胶、疝气胶等<508>系列医用胶。产品进入临床20个科室约100万例,仅J-3胶在陕西省13个市县就达10万例。1988-1989年,他们在西安召开了两届3次医用胶研讨会,成为我国医用胶应用研究的新的里程碑,如今均已向临床各领域全面渗透。1991年他们又实现了科研成果企业化的转变。

  2005年,中国医疗器械法规及监督指南指出,医用胶在医疗器械分类中列为Ⅲ类6865-3,医用α-氰基丙烯酸酯,α-氰基丙烯酸酯属于化学反应型胶粘剂。具有以下特性:单组分、液态、无溶剂、室温快速固化、同时对极性物质(金属、塑料、玻璃、生物体)产生较大胶接强度等特点。其结构CNCH2CC00R中α碳原子上结合-CN、-C00R基团,使得β位置的碳原子产生较强的吸电性,于是只要遇到极微量的阴离子(-OH、-NH2

即会瞬间聚合,所以在生物体组织上聚合速度最快,这是因为生物体组织的基本物质是蛋白质,而蛋白质是由氨基酸组成的线性大分子化合物,大分子两端含有-NH2及 –COOH基团。实验证明:有机胺类是该类酯的第一类催化剂,在体系中加0.05-1%即会急骤暴聚,它自然具备了迅速粘合生物体组织的特性,而不再需要加入任何催化剂。

  田霞董事长和卢永顺总经理研制的福爱乐医用胶固化时间为2-6S(来得及操作)、扩散及封闭性能好、聚合膜韧性好弯折180度不断裂、聚合热低、粘接强度大等优点,在体内只是暂存,可实现完全降解、排除体外等,满足了临床要求。

  因为国家对进入人体内的三类医疗器械产品进行重新注册、严格审批,历时5年召开过多次专家评审会。2013年1月6日,国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心召开福爱乐医用胶专家评审会,田霞接受严挌审核并获通过,于2013年10月29日第一个获得进入体内应用的注册证:国食药监械(准)字2014第3651689。

  田霞董事长介绍,福爱乐医用胶完全依椐《医疗器械生产质量管理规范》及相关细则。为了满足规范要求,公司在人力、物力、环境、厂房进行全面投入,创建了符合福爱乐医用胶GMP生产的洁净厂房、实验室,建立了相应的各种检测手段,使公司的生产技术管理与研发、无菌检验及质量监督管理、理化性能检测仪器分析、人员培训、市场管理、产品销售及售后服务得到了长足的提升,确保生产合格的产品。

  2014年3月31日,他们的通过了GMP审核,获得注册证:国食药监械(准)字2014第3651689号。

  在不断的进步中,北京福爱乐公司连续取得着优异的成绩。但对于田董事长和卢永顺总经理来说,成绩只代表了昨天,他们从未有一刻放松对事业的执着追求。在他们的不懈努力下,通过提升产品质量标准,保证了福爱乐医用胶成为唯一合成型、功能性、高纯度、双单体医用胶。

  2013年2月-9月,田霞董事长委托国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心对全面升级标准的福爱乐医用胶进行检验,77项全部合格。比2003年注册检验项目增加55项,科学性、专业性、创新性都大幅度提高,其中部分检验结果包括:

  提升之一:单体纯度提高、配置完善

  检验结果:α-氰基丙烯酸正丁酯504纯度(99.9%)提高6.2%,α-氰基丙烯酸正辛酯508纯度提高6.4%。

  福爱乐医用胶由α-氰基丙烯酸正丁酯504和α-氰基丙烯酸正辛酯508组成,无任何添加剂。而且福爱乐医用胶既具有508的聚合速度适当、扩散膜大、膜韧性好、聚合热低的优点,又具有504的粘接强度大的优点,综合性能优良,又配备工具:涂胶棒、吸胶瓶、喷胶瓶(专利) 腔镜下喷胶工具(专利),使医生应用得心应手。

  提升之二:通过全部生物学检验。

  表1.福爱乐医用胶的生物学性能检验报告:

  表1通过了全部生物学检验,动物体内植入12周全部降解排除体外。

  提升之三:降低杂质含量。

  表2福爱乐医用胶杂质含量检验报告:

  表2合成工艺不断创新,使各种杂质含量降到最低,无毒无害,确保临床应用安全

  提升之四:完善力学性能检验。

  表3福爱乐医用胶理化及力学性能检验报告

  表3福爱乐医用胶固定化时间适当,扩散性好,聚合膜大、薄、韧性好,单位组织上的胶量少,被组织包裹吞噬吸收排除体外快。适当的力学性能既可满足粘合皮肤固定碎骨块的强度,又不过大,以免造成损伤组织或出血。

  提升之五:完善模拟临床研究。

  模拟临床研究1:福爱乐医用胶在大鼠肝脏短期创面局部反应的研究,2012年由中国食品药品检定研究院完成。结论:在术后早期与对照组相比炎症较轻,创伤修复较好。

  模拟临床研究2:福爱乐医用胶在家兔肝脏中期创面局部反应的研究,2012年由北京大学人民医院完成。结果:肉眼4周已不见胶体,8周镜下所见胶体明显小于4周。无其他不良反应。

  模拟临床研究3:福爱乐医用胶聚合机理的研究,在全麻下条件下,狗的胃出血创面沾干喷胶(在血液中阴离子作用下快速聚合成膜,即封闭创面,从而达到止血目的)关闭。24h取活检季戊四醇固定。通过扫描电镜观察,结果显示:胶膜与创面镶嵌紧密,膜由直径为2-3微米的细小纤维缠绕构成的网络,网眼直径<5微米,红细胞癌细胞不易通过。用放大镜观察,胶面完整无皲裂,用纱布擦拭不脱落,病理学组织观察,无溃疡无不良反应;对血液有明显促进凝固及收缩作用。同时发现24h内组织已有搭桥现象。

  结论显示:福爱乐医用胶对各科手术中应用,具有封闭,止血,粘合,堵漏,栓塞作用,并已通过37年的动物试验及20个科室800篇报告的千万例临床追踪结果印证了上述结论。

  提升之六:提出清创、少、匀、薄、快的精准用胶原则。

  在近四十余载的工作中,田霞董事长夫妇一直坚守在科研第一线。他们通过数千万例病例的收集、分析,总结发现了局部过量重复用胶,或术前没有彻底清创,会影响手术效果,因此我们提出精准用胶原则,即清创、少、匀、薄、快确保临床应用的安全性和有效性。



  作为具有独立自主知识产权的北京中关村高新技术实体,北京福爱乐科技发展有限公司拥有以发明人为首的高素质人才队伍及先进的生产、检测设备,在1978年于西安研制出508系列医用胶基础上,2002年在北京研制出拥有核心技术的福爱乐医用胶,成为首获国家批准的合成型、功能性、由高纯度α-氰基丙烯酸正辛酯和α-氰基丙烯酸正丁酯,双单体零添加,并配有喷、涂、腔镜下用胶工具可进入体内的医用胶。2015年7月17日,福爱乐医用胶获得中华人民共和国医疗器械注册证:注册证编号:国械注准20153651282。

  “路漫漫其修远兮,吾将上下而求索。”谈到未来,田霞依然充满了干劲。她将带领公司上下继续以科技创新为根、优质高效为本,开拓发展中国医用胶事业,创世界医用胶一流产品,为中国人争光,为人类奉献幸福、关爱和快乐。