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海洋生物技术创新与海洋生物技术产业经济
发表时间 2017-08-25 10:27 来源 本站原创

  ——钦州学院海洋学院 吴信忠教授

  关键词:海洋生物技术,海洋生物技术产业,海洋功能食品,海洋药物,海洋病害,海洋水产生物技术



吴信忠院长

  摘要:海洋复杂的环境孕育了丰富而复杂的生物多样性,因此成为生物活性物质巨大的储藏库和天然基因库。一位有名的科学家Gates说过一句话“海洋是大自然母亲的药品柜(The ocean is considered Mother Nature’s medicine cabinet)”。2500多年前希波克拉底(Hippocrates)更说过一句有名的句子“让食物成为你的药,药是你的食物(Let food be thy medicine and medicine be thy food)”。在现代生物技术尤其是海洋生物技术日新月异的重大创新中,今天这两句话都变成了现实,比如,目前有20,000多种新的生物活性化合物被从海洋生物质中分离出来(Outstanding Marine Molecules),其中有12,000多种新化合物已经被开发建立了数据库(https://momdc.sysu.edu.cn)。这些生物质的生物种类主要包括海洋藻类(微藻和大型藻类)、海洋无脊椎动物、海洋微生物(细菌、海洋真菌、蓝细菌)、鱼类以及被囊动物等等,其中海洋无脊椎动物是生活在复杂海洋生态环境中差异非常大的生物,其范围从潮间带到深海环境,世界上有40%的世界渔业贸易和海洋食品来自于海洋无脊椎动物,更有75%的海洋天然活性产物来自于无脊椎动物;再如,根据GVR,海洋微藻成为全球8万多吨需求的植物甾醇市场的重要替代源泉。10,000多种藻的种类被鉴定,其中5%被用于人类和动物的食物,尤其是人类的功能食品;全球人类健康日益受到现代社会生活带来的一系列称谓“现代疾病”包括肿瘤疾病、心血管疾病、艾滋病、肥胖、糖尿病等的严重威胁和困扰,建立在海洋生物新技术基础上的海洋新兴功能食品产业的发展为控制这些疾病带来了希望;海洋水产工业受到海洋病害的巨大威胁,一系列高新生物技术在病原学和免疫学研究中的应用,给海洋重大病害的控制和水产业提供了有力的工具和产业保障。由此,本文从下列几个领域综述了当今世界发生的海洋生物技术许多重大创新及其带来的海洋生物技术产业革命。

  这些领域主要包括下列:

  1.海洋功能食品的新技术成就及营养制品产业

  海洋功能食品的催生,其主要原因和动力来自于:越来越多的大众消费者能够根据他们从现代科学改善的知识中有关饮食—健康—疾病预防来做出食品的选择,也就是说人们愈来愈关心改善生命/健康的质量;现代社会生活带来的一系列“现代疾病”包括肿瘤、心血管疾病、艾滋病、肥胖、糖尿病等的严重威胁和困扰,同时,已经成为公共和私人健康系统的负担;根据WHO,2012年心血管疾病世界范围内是1750万病人,占了全球疾病死亡率的31%,其中冠心病是670万病人,中风是740万人。预计在2030年,心血管疾病将达到2360万病人(Mar. Drugs 2015, 13, 6838-6865)。

  什么是功能食品?功能食品就是外观上是传统的食品,是含有生物活性物质的正常食用食品,但是它除了基础的营养功能外,还提供保健功能或降低疾病风险。例如,目前全世界有10,000多种藻的种类被鉴定,其中5%被用于人类和动物的食物,尤其是人类的功能食品;再比如,根据GVR,海洋微藻成为全球8万多吨需求的植物甾醇市场的重要替代源泉。植物甾醇在许多食物产品中象面包、乳制品和沙拉酱已经用作为添加剂。作为微藻来源的甾醇在功能食品和制药工业有潜在的应用。故全球人类健康日益受到现代社会生活带来的一系列称谓“现代疾病”的威胁,建立在海洋生物新技术基础上的海洋新兴功能食品产业的发展为控制这些疾病带来了希望。总之,海洋功能食品通过预防慢性病的发生或阻止慢性病的进展,比如动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病、高血压、骨质疏松、癌症、心血管疾病和缓解骨关节炎患者的症状等发挥着重要的作用,已经成为全世界消费者日益需求的高质量食品产业,代表了未来食品工业和制药工业的前进方向(Ana C. Freitas, Dina Rodrigues, Ana P. Carvalho et al. Marine Functional Foods)。

  2.海洋药物研发的技术创新及海洋制药产业的前景

  据科学家估计,2012年癌症病人的死亡人数达到1410万人,而且在未来还有增加趋势,其中结肠直肠癌每100,000人中每年就有42.4人,这些病人中有25%是有慢性炎症性疾病的存在(Mar. Drugs 2015, 13, 6152-6209)。因此,慢性炎症是与增加肿瘤发生外在因素和内在因素密切相关的。比如癌基因突变,RAS 癌基因,肿瘤抑制基因——结肠腺瘤性息肉病(APC)基因和p53基因,再比如DNA修复基因(MSH-2,MSH-6 and PMS-2)突变,这些都可以导致细胞转型(cell transformation ),从而使转型细胞的大量自主增殖。内在因素还包括免疫系统的改变;有些类型肿瘤,转型细胞产生炎症介导子(mediators),致使产生形成肿瘤的炎症微环境。在这种由慢性炎症转变成肿瘤的过程是漫长的,有的可能开始于20年以前,因此,这种长期性非常适合于采用化学预防的策略,比如应用天然的、合成性的、生物性的物质,在肿瘤发生的早期或瘤细胞向癌细胞转变的过程中来恢复、抑制和预防癌症。

  Cragg et al.报道:已经发现47%的抗癌药是天然的或直接来自于天然,70%是结构上类似于天然化合物。最近30年来,对于新的治疗分子的大量研究已经是朝向海洋无脊椎动物和海洋微生物(Mar. Drugs 2015, 13, 6152-6209)。

  微藻是一大群单细胞原核生物和真核生物,它们主要是自养的,也有一些是异养的。它们作为天然药物的前景主要基于下列因素:

  微藻是巨大的生物活性新分子的来源者,微藻的主要利处是能够根据环境条件调节新陈代谢;微藻也能根据海水中卤素原子的成份产生新的分子结构等特性,因此微藻已经显示具有潜在的成为产生大量的生物活性分子的商业价值。而且,微藻的治疗作用是建立在现代分子信号通路理论对于肿瘤病研究基础上的,例如,最近采用分子信号通路理论阐释了慢性炎症怎样影响癌症的发生:

  这个发生机制包括了一系列炎症介导因子比如化学趋化因子、细胞因子如TNF-α、白细胞介素(IL-1,IL-6, IL-10, IL-11, IL-17, IL-18, IL-22 and IL-23等),前列腺素、一氧化氮合成和释放、活性氧衍生物(ROS),信号途径也涉及到信号转导子和激活子(STAT3、NF-κB)等复杂的途径(Mol. Cell 2002, 10, 417–426)。现代药物学的策略已经被设计来调控慢性炎症向肿瘤的转变,或直接朝向控制分子信号通路的机制:例如,来自微藻的许多化合物尤其是多不饱和脂肪酸(PUFAs)具有广泛的药理学潜能,因它们含有花生四烯酸(EPA)、 二十二碳六烯酸 (DHA) 和二十二碳五烯酸 (DPA)。 许多研究已经揭示了这些长链脂肪酸的治疗作用,如Alzheimer’s disease、类风湿性关节炎、红斑狼疮、IBD、CRC等(Mar. Drugs 2015, 13, 6152-6209)。

  AIDS是人类主要的病原,全世界超过3000万人感染AIDS,每年几百万人死亡(Osman Sankoha et al., 2015);根据WHO,超过3500万人目前生活在HIV的威胁下,3600万人死亡与艾滋病相关;HIV的预防主要是集中在性传播,其它的生物学方法有疫苗、杀菌、男性包皮环切术、前和后暴露预防等(Bailey et al., 2007);过去30年在艾滋病的治疗领域也取得明显进展,如疫苗、药物、中和抗体等。但是AIDS病的治疗目前面临疫苗方面的严重困难:1.对HIV缺乏天然免疫;2.HIV病毒频繁的变异,且存在几种亚型;3.缺乏研究用的动物模型(Journal of Applied Pharmaceutical Science Vol. 5 (09), pp. 153-158)。但是,目前大型藻类为艾滋病的治疗带来了希望,例如褐藻下面的作用:

  褐藻含有丰富的活性物质,有免疫调节、抗炎症、抗病毒、抗氧化、血管舒张、抗凝剂、抗血管增生、抗肿瘤、治疱疹、抗脂血症、肝脏保护等功能。

  再比如绿藻下面的功效:
 

  绿藻是一种大而多样的光合真核生物,超过700种生活在海洋、淡水、陆地等各种栖息环境中,有几种种类具有抗各种病毒的功能。

  3.海洋水产生物技术的创新及其产业成就

  这里主要的是海洋转基因技术。转基因技术的理论基础来源于进化论衍生来的分子生物学。“转基因”这个在全球承受无尽争议的词汇,成为2014年《科学美国人》中文版《环球科学》杂志年度十大科技热词之一。而争议的关键在于人类是否像自己所认为的那样,已经可以代替上帝改造自然。毕竟人类曾经认为地球是宇宙的中心。

  什么是转基因?转基因可以被确定为一个基因从一种生物被转移到另一种生物体内,作为转基因能够在被导入的受体生物体内表达外源的DNA序列信息,由于一个生物的所有细胞来源于已经建立的转基因系,保证了转基因仅仅在这些细胞里以期望的表型特征来表达。基因构建子可以被用于导入有希望的特征进入一个生物体内(Wiley online Library)。

  遗传上能够改变一种鱼,这种转基因技术已经在水产养殖、环境毒理生态学、药物治疗学、发育学等研究中得到了应用。目前在水产领域,已经产生的转基因鱼包括:转基因金鱼、青鳉、斑马鱼、罗非鱼、大西洋鲑、鲑、虹鳟鱼等(Wiley online Library)。

  4.海洋重大病害及免疫高新技术

  “蓝色海洋产业”是当今人类解决人口过剩与陆地资源短缺这一矛盾的重要源泉,但随着海水养殖产业的发展,海水养殖病害的暴发和流行给海水养殖产业的发展以极大的打击,成为这一产业发展的“瓶颈”制约因素,它所危及的范围已从人类养殖的鱼类、虾类、贝类、藻类延伸到海洋哺乳类动物和珊瑚等( Harvell, Science, 2000)。在中国,随着海洋养殖迅猛的发展,海洋病害暴发造成的严重死亡已经影响到海洋养殖的许多动物种类,根据中国科协每年发布的《病虫害防治绿皮书》公布的不完全统计数字,病害的平均损失率在20-30%左右,每年的损失产值最低为60-70亿元,最高可以达100多亿元。

  对虾白班综合征病毒(WSSV)和新加坡石斑鱼虹彩病毒(SGIV)是两种被研究最多的重要的病原。这两种病毒已经完成全基因组测序工作(Khalsa-Moyers and McDonald 2006)。最近,快速发展的蛋白质组学技术,包括蛋白质分离技术、质谱分析技术,大大便利了病原蛋白质的鉴定、定性和分析;类似的,X-ray 晶体衍射技术(crystallography)和核磁共振(NMR)光谱技术正改变着蛋白质结构确定和蛋白质—配体相互作用研究的方式(Bonvin 2006)。在过去几十年里,对虾养殖已经变成世界上重要的产业,但是世界活体虾的贸易促进了对虾病原的扩散,现在有20多种对虾病毒被报告,其中白班综合征病毒(WSSV)是重要的一种。

  WSSV的基因组已经被完成(Yang et al. 2001),在后基因组的今天,已经基本完成了病毒蛋白质图谱,接下来的工作,目前是在进行蛋白质—蛋白质和病原蛋白质—宿主相互作用的研究。例如,两个病毒蛋白质组学领域的研究,第一个是病毒粒子(virion)蛋白质组学;再一个是宿主细胞蛋白质组和病原蛋白质—宿主细胞相互作用。

  在WSSV进行的工作:采用四种基于凝胶的蛋白质组学研究显示,有73种蛋白质被鉴定,其中59种被发现于病毒粒子,33种是WSSV感染的细胞中,19种是在病毒粒子和感染的宿主细胞中。

  在SGIV进行的工作:有67种蛋白质被鉴定,其中51种被发现于病毒粒子,49种是WSSV感染的细胞中,33种是在病毒粒子和感染的宿主细胞中(Wiley online Library)。



吴信忠院长

  再比如,在牡蛎病原—类立克次氏体的研究,包括病原学研究及宿主免疫学研究即经典病原—宿主模型,研究它们的相互作用。近江牡蛎养殖中大规模死亡的病因和病原问题一直是困扰人们的重大科学问题,目前,已经在国际上首次发现、证实了类立克次氏体(简称RLO)是引起近江牡蛎严重死亡的病原(Wu and Pan, J.of Fish Diseases, 2000,23(6)409-414;Sun and Wu, J. of Invertebrate Pathology, 2004, 86(3):77-86),揭示了其流行病学规律,探明了近江牡蛎发病的病因,这些包括阐明了类立克次氏体(RLO)包涵体形成的过程和机制。RLO包涵体实质上是RLO大量繁殖增生产生的若干RLO微克隆组成;鉴定明确了RLO包涵体特异性染色的特征和形成原因;阐明了RLO的超微结构。发现RLO大小、结构、生活方式等方面介于细菌和病毒之间,阐释了RLO的生活史。RLO有两种繁殖方式,即以细菌样的横二分裂方式(这类似于细菌)和RLO独特的出芽生殖方式,出芽生殖是RLO在环境不利情况下的一种生殖方式。发现了RLO重寄生物。首次在国际上报道发现了病原类立克次氏体内还有一种更微小的重寄生物——噬菌体样的重寄生物。发现噬菌体对类立克次体菌体结构的破坏现象;分子鉴定确立了这种新型RLO病原的分类学地位。在牡蛎宿主蛋白质研究领域,基本阐明了牡蛎宿主抗RLO的功能机制及信号途径,揭示了牡蛎存在传统经典的病原相关分子模式识别系统,比如(1)发现了一系列牡蛎宿主抗RLO感染的重要天然免疫分子。这些免疫分子主要包括炎症细胞因子(Ca-AIF1、Ca-HMGB、LITAF)、转录因子(Ca-CREB、LITAF),肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(CasTRAIL),转化生长因子(TGFβ)、跨膜蛋白(TSP)、接头蛋白分子(MyD88)、补体分子(CaC1q1、CaC1q2、CaC3)、亲环蛋白家族分子(Ca-CyPA、Ca-CyPB、Ca-PPIL3)、CaMAK3、Tolloid-like等。(2)在国际上首次建立了牡蛎—RLO相互作用关系经典研究模型,基本阐明了牡蛎宿主抗RLO的功能机制及信号途径,揭示了牡蛎存在传统经典的病原相关分子模式识别系统:即病原刺激产生的信号可以被识别,并通过宿主免疫信号通路中的接头分子 MyD88 传递及p38-MAPK/NF-κB(CREB)介导的信号通路参与抗RLO感染免疫反应。主要内容:1)RLO通过激活p38-MAPK和NF‐κB来激发宿主抗感染免疫作用,这是由特别纯化出来的类立克次氏体的外膜蛋白抗原ompR所诱导的,同时,在单层培养的血淋巴细胞中,显示了经过外膜蛋白抗原ompR的挑战后,磷酸化的p38激酶表达水平快速持续的增加,而磷酸化的JNK的水平却大幅度下降,揭示了MAPKs磷酸化和DNA的结合活性是受类立克次氏体外膜蛋白抗原ompR诱导刺激,这项研究对于理解牡蛎宿主抵抗病原感染及其信号途径提供了重要信息。2)首次获得核转录因子CREB (cAMP Response Element-Binding protein),发现在类立克次氏体刺激之后,CREB在蛋白质水平上被调控,而不是在mRNA水平上。换句话说,类立克次体刺激对血淋巴细胞中的牡蛎CREB(Ca-CREB)基因表达水平没有影响,但可以诱导Ca-CREB的DNA结合活性和磷酸化水平的增加,表明MAPK/NF-κB(CREB)介导的信号通路与类立克次体ompR诱导的宿主免疫反应有关。3)揭示了牡蛎肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(CasTRAIL)分子可以诱导一个快速增加的磷酸化ERK和磷酸化p38-MAPK水平,说明MAPK途径是被涉及在CasTRAIL介导的信号途径中,CasTRAIL可以通过p38-MAPK激活的途径发挥抗RLO的作用。4)另外的研究,进一步证明RLO感染刺激,其信号传导是通过MyD88 接头分子完成的,这是宿主识别病原刺激信号传递的重要分子,比如揭示了牡蛎HMGB、AIF1(即Ca-HMGB和Ca-AIF1)是促炎细胞因子,能够诱导免疫相关因子MyD88、LITAF和TGFβ的表达,从而证明了它们是抑制RLO或LPS(细菌脂多糖成分)刺激引起的炎症反应免疫信号通路中的分子靶标,且其信号传导是通过MyD88 介导的信号通路。上述成果揭示了牡蛎宿主如何识别病原、如何抵抗病原感染及其病原感染的信号传导途径(Zhu and Wu,Molecular Immunology. 2008. 45 (11):3198-3204;Zhu and Wu,Developmental& Comparative Immunology,2008. 32, 1572-1581;Yang and Wu,Developmental & Comparative Immunology, 2010;34 (5):538-45; Xu et al , Fish and Shellfish Immunology,2012, 32(6), 1106-1116;Luo et al,Fish and Shellfish Immunology,2012, 33 (2),294-304; Xu,et al,PLOS ONE, 2014,9(4): e95859. doi:10.1371/journal.pone.0095859)。

  作者简介

  吴信忠教授主要从事(海洋-陆地)无脊椎动物细胞与免疫大分子系统及其进化,海洋大分子药物研发,海洋贝类病害研究;原中国科学院南海海洋研究所责任研究员、博导,原浙江大学动物科学学院教授、博导,为加拿大多伦多大学著名的Sunnybrook健康科学中心Sunnybrook Research Institute合作教授、加拿大阿尔伯塔大学博士生导师,与美国斯坦福大学、加拿大多伦多大学、阿尔伯塔大学等有密切科学研究合作;钦州学院2015年引进的“领军型人才”,曾担任钦州学院海洋学院院长;现任广西海上丝绸之路发展研究院常务副院长,亚洲生物技术协会联合会理事,世界牡蛎学会常务委员会委员,中国科协全国病虫害预测与防治专家组专家,中国海洋学会理事,中国水产学会理事,中国农业部水产养殖病害防治专家委员会专家等;曾经担任亚洲水产学会理事会理事,亚洲水产学会国际学术会议与培训委员会主席,亚洲水产学会杂志出版委员会委员,美国免疫学杂志编委等。