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提高我国新药临床前研究水平,为新药创制保驾护航
发表时间 2018-03-29 09:02 来源 本站原创

  ——记国家药效学平台负责人,中国医学科学院药物研究院副院长王晓良

  王晓良是中国医学科学院北京协和医学院药物研究所研究员,是我国首届杰出青年科学基金获得者,也是我国离子通道研究领域的开拓者。

  1982年,王晓良在北京协和医科大学获硕士学位并留所工作,1984年,他远赴德国埃森大学医学院学习受体药理学。在导师的指导下,他的研究取得了重要进展, 1987年9月他又以优异成绩获得了博士学位。

  当时国际上关于离子通道的研究起步不久,于是他又转入埃森大学药理研究所,开始了细胞膜离子通道的研究。离子通道即细胞膜上的特殊结构,允许钠、钙、钾等金属离子通过的孔道,主要功能是调节细胞的兴奋性,也是药物的重要靶点之一。他很快掌握了细胞的分离制备、电生理仪器的操作使用技术和基本的膜片钳原理,并将受体药理和离子通道药理相结合,证实肾上腺素α受体可调节心肌钾离子通道。一年研究结束后,王晓良毅然放弃了国外优越的生活和工作条件,1988年底返回祖国。

 

  王晓良曾深情地说:“能把我所做的事情和我深爱的祖国联系起来,把我的创造力和祖国强盛联系起来,我的一切努力和付出都有了特殊的意义。”这质朴的语言表达了他报效祖国的一片赤诚。而他义无反顾的回来了,并用攒下的生活费,买了一些膜片钳相关设备,在当时药物所领导的支持下,建立了我国最早的离子通道研究实验室。开展药物对离子通道的研究,并在随后的几年中在全国连续举办5次膜片钳技术培训班,把离子通道研究的理论和方法推向全国。

  作为学科带头人,科研领域创佳绩

  30多年来,王晓良主要从事心脑血管,神经药理的靶点、发病机理和治疗药物的研究,他带领团队潜心工作,取得了多项创新性成果。在国际上首次发现了中药有效成分小蘖碱对心肌离子通道亚型的作用。特别是发现并证实了小蘖碱不仅可以作用于心脏的延迟整流型钾通道,同时对ATP敏感钾通道具有更强的抑制作用,阐明了它在抗心律失常和抗糖尿病方面的部分作用机制;设计完成了KvLQT1及突变基因的传染表达及通道蛋白功能的测定,证实突变基因可导致通道活性增加、心肌复极化减慢而引发心房纤颤,这一成果引起了学术界的广泛关注;在国际上首先报道了双孔钾通道亚型TREK1和TRAAK在急慢性脑缺血时的特异性改变,并提出双孔钾通道可能成为治疗脑缺血的药物靶点,进一步证实TREK-1是抗脑卒中新药恩比普的一个重要靶点;作为中国的唯一代表被国际药理联合会邀请参加离子通道命名委员会的工作,参与了钾离子通道的规范化命名。由于他突出的学术成绩和影响力,2007年起开始担任中国药学会副理事长职务,一直负责科技开发及外事工作,做为中国唯一代表,任职国际药学联盟(FIP)科学委员会委员,多次代表中国参会参与制定国际规范,2017年起担任亚洲药学联盟(AFPS)主席,这些都是国际学术界对王晓良教授的认可,这些成绩都没有阻止王晓良教授探索药学科学的脚步,随着国家十五药效学平台的建立,他始终把研究重点放在新药临床前研究的工作中。

 

  临床前药效学评价是在新药早期研究的基础上,进一步系统地评价比较侯选新药的药效,药物体内过程,药物安全性和作用机制的关键技术,是新药开发和新药进入临床研究前的关键环节。然而长期以来过多重视安全性,较少重视有效性和作用特点的情况比较普遍,药效学评价至今尚缺少指导原则和研究规范,长期以来,我国的药效评价工作在系统性、规范性和重现性方面与西方发达国家相比还有较大差距,这在一定程度上影响了我国创新药物的研发质量和走向世界。因而,减少主管因素,增加药效学评价的科学性,规范性和可重复性,借鉴国内外先进经验,更好地指导临床研究,是今后临床前药效学评价的主要任务,建立科学、规范的与国际接轨的药效学及评价平台,对推动我国的创新药物研发十分重要。

  自2005建立国家药效学平台,在王晓良的带领下,药效平台成绩斐然,现在他领导的团队,已有标准操作规程(SOP) 百余项,完成对外服务300余项(其中30个为国家药物重大专项支持项目,5个国际合作项目),评价新药申报临床50余项。 获得国家发明专利授权近50项。在国际专业期刊上发表SCI论文200余篇,获多项国家或省部级奖励。他提出新的标准已有多项与国际接轨,可用于更多的靶点和指标进行评价;还用转化医学的理念和方法,把动物实验和人结合起来。他常对身边的助手说:”现在国家把药效学平台的工作交给我们,我们就要对的起国家,做出一流的工作,对新药研发起到真正的推动作用。”如今,药效学平台的工作已经规范化,标准化,具有明显的特色和严格的研究质量控制标准,在国内独树一帜。近年来,我国脑缺血、脑出血、神经保护、老年性痴呆、帕金森氏病、心肌缺血/再灌注损伤、高血压、高脂血症和动脉粥样硬化,糖尿病并发症等疾病的新药药效学评价工作有很大一部分是在他牵头的药效学平台下完成的。在行业内树立了良好的口碑。

  随着对新药评价工作的更高要求,急需新的药物评价方法和模型,他领导研究团队,构建了国际接轨的脑卒中及神经元保护的一整套整体和离体药效学模型,从分子、细胞、动物不同水平对脑缺血、脑出血及神经保护药进行多层次全方位的药效学评价。率先报道了Kv2.1、TREK-1和Na/Ca交换体为潜在的脑缺血和神经退行性疾病新型药靶;构建了细胞荧光法钾通道筛选模型。以tau磷酸化,Aβ、α-synuclein为特异靶点,建立AD和PD细胞及动物模型,从不同发病机制考察药物的药效,阐明作用机理。完善现有国内外老年痴呆(AD)和帕金森氏病(PD)模型,使其规范化、本土化,制定SOP,形成系统性多层次的AD,PD药效评价模型库。独家引进PD转基因小鼠,并提供给国内多家科研单位,支持了我国PD研究。

  他还牵头建立了人源HERG离子通道转基因细胞系,在国内较早建立了离子通道转基因细胞库。筛选评价新药对hERG及对心脏QT间期的影响,并用全细胞膜片钳方法评价该药物对电流的影响,以期客观的为研发单位评价创新药物,提供新药研发更前期更全面的综合评估手段, 并用于化合物筛选。已对国内外用户进行了大量的技术服务,并与全球结核病联盟(总部在纽约)合作为其评价新型抗结核药的心脏毒性,提供了有力的保障。

  为了推动我国新药药效学评价关键技术的快速发展,促进国内外学者,尤其是学术界和企业界在新药药效评价领域深层次的学术交流,2015年10月在北京举办了“心脑血管、神经退行性疾病和糖尿病并发症”药效学评价关键技术及标准国际研讨会,会议的召开提升平台在国内外行业中的影响力,推动我国科研院所与制药企业之间开展深层次的密切交流与合作,产生了十分积极和广泛的影响。药物重大专项技术总师,国家药效学项目倡导人桑国卫院士亲临会场讲话并对工作予以肯定。

  勇于探索药学前沿,积极推进创新药物研发

  除了药效学平台的工作,他还亲自带领团队进行新药研发,以其独特的视角和本领域丰富的经验,在该领域做出了突出的成绩,为今后的研发工作打下了坚实的基础。如全球自主知识产权抗脑缺血新药2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾(PHPB)就出自他的团队,PHPB是抗脑缺血一类新药丁基苯酞(NBP)的前体药物(以前体的形式进入体内并进一步转化为发挥作用的活性形式),具有新颖的化学结构,已经在全球14个国家和地区获得了专利授权。由于全球范围内都缺少治疗缺血性脑卒中的药物,仅有不足5%的患者可用TPA溶栓,而多数病人只能对症治疗, PHPB在临床应用中既可口服用药,也可作为静脉注射用药治疗中、重度脑缺血患者。目前正在进行Ⅱ期临床研究,十三五期间可完成Ⅲ期临床研究。

  作为新药研发方面项目总负责人协调多学科合作研究的W1302,将于近期申报临床。该药主要用于血管性痴呆,由于我国及全球脑血管病高发,由此引起的血管性痴呆已成为中老年人的常见病所发病。该药的研发将为临床提供治疗该病的有力手段。另外,作为牵头人与化学专家合作,进行以离子通道KV2.1为靶标的脑保护剂研究,已确定了先导物,在动物试验中取得了很好的疗效,抗脑缺血,脑保护,抗抑郁等方面有较强作用。

  除了化学药物研究,王晓良教授还与天然药物专家对我国濒危动物药材人工替代品进行了研究,濒危动物药材的药用价值都较高,但在多年的使用过程中,动物数量大幅下降,其生产成本较高,质量不稳定,且给动物带来损伤,引起较大的社会争议。因此,进行人工濒危动物药材替代品的研究,对于保护动物、推动中药可持续发展具有重大意义。我们对中药常用药熊胆粉及天然熊胆进行了中药多组分和药效物质深入研究,研制出天然熊胆人工替代品。完成了临床前药理,毒理学研究与天然产物的对比研究,均证实药效学作用与天然产物相当,是与天然产物相近的理想替代物。已申报中药临床研究,并获得受理号。它不仅对熊胆本身,对中药现代化研究也有重要的推动和示范作用。

  播撒创新的种子 收获梦想的果实

  王晓良好像是一个永远不知疲倦的人,他始终在药理学领域勤奋地工作着,他要做的工作太多了。他经常告诫学生,在科学研究中,人的因素是第一位的;应该保持老一代科研人员的优秀传统,不要为外界干扰,潜下心来,克服浮躁,锲而不舍地努力,才能取得成果。

  每天的太阳都是新的,目标在前,重任在肩,为了保障人民的健康,王晓良将率领着团队去攻克一个个的难题,不断向医学科学高峰攀登!

  他用行动践行了自己的诺言!

  作者:王玲