为人民群众的健康保驾护航
发表时间 2018-08-30 15:37 来源 本站原创

 ——记华中科技大学同济医学院附属同济医院生物医学研究中心主任王从义教授

  数据显示,中国糖尿病人已达到1.14亿,占全球1/3,这意味着全球每3个糖尿病人中就有一个来自中国。而糖尿病前期(血糖升高、异常,但还没有达到糖尿病诊断标准)人群比例已经达到了50.1%,这意味着14亿中国人已经有7亿出现了或多或少的糖代谢异常、高血糖。中国青少年患糖尿病的比例是1.9%,相当于美国同龄人(0.5%)的4倍,这说明我国已经悄悄地成为了世界上2型糖尿病患病率最高、患病人数最多的国家。严酷的数字背后是“糖友”们对健康的期望,这期望投射到糖尿病研究者们身上,就成了义不容辞的责任。华中科技大学同济医学院附属同济医院生物医学研究中心主任王从义也生活在这份责任中。从国外到国内,他只有一个朴素的愿望——找到更好的治疗靶点,尽可能地解决患者的病痛之苦。

  王从义,华中科技大学二级教授、博士研究生导师,湖北省“百人计划”、“楚天学者”特聘教授、华中科技大学“华中学者”、同济医院“同济科学家”,现任华中科技大学同济医学院附属同济医院生物医学研究中心及生物样本库主任。

  博观而约取,为的是回国报效

  成就一番研究事业,是和广博的积累和刻苦的钻研分不开的。读万卷书,行万里路,这是众多学术大咖们走过的路,也是王从义的成功之道。他博采众长,每时每刻都在了解国际最前沿的研究动态,同时利用医院的病人资源,从中挖掘更深层次的信息,筛选可诱发或治疗糖尿病的因素,利用自己建立的糖尿病动物模型进行验证。在这一过程中发现的新靶标,均可拓展我们对糖尿病的认知,从而以创新性的成果,回报社会和人民。

  大学毕业后,王从义被分配到武汉同济医科大学器官移植研究所。用他的话说,能从事移植免疫是兴趣所致。“移植所的科研和临床在整个亚洲地区都很突出。”深厚的学术底蕴和良好的科研环境为他的成长提供了充足的养分。提到他科研人生的第一站,王从义依然很自豪。1994年,他代表同济医科大学附属同济医院参加了国际器官移植会议,并就当时的最新研究进展做了学术发言。很少近距离接触大型国际会议的他当时很紧张,只是他并不知道,从此会走上一条更为宽广的路,而当初的紧张也会逐渐变成后来的游刃有余。

  1994年,王从义以短期访问学者身份前往澳大利亚Austin和墨尔本皇家医院,学习有关器官移植组织配型的先进技术。1995年~1998年,又在美国佛罗里达大学开展博士后研究,主攻方向为自身免疫和基因组学。“到佛罗里达后,最初我还是在从事器官移植免疫研究,后来由于种种原因又开始从事自身免疫性糖尿病即I型糖尿病研究。”面对突如其来的转型,王从义表现得极为淡定,“移植免疫是免疫细胞排斥‘别人的东西’,而自身免疫则是免疫细胞排斥‘自己的东西’。靶标虽不同,机理却是一致的。”

  对于科研工作者来说,任何一项研究都会随着时代的发展而延伸出更深远的内涵,免疫也是一样。21世纪初,人类基因组计划开展得如火如荼。到2003年4月,人类基因组序列图宣告全部完成。这张图被认为是“人体的第二张解剖图”,将从微观上或者说从根本上使人类了解自身,同时也拉开了生物技术世纪的帷幕。这项成果使王从义的研究如鱼得水,却也令他发现了新的问题。

  “尤其是单卵双生的双胞胎,他们具有相同的遗传基因,但他们罹患糖尿病或高血压等疾病的机率却不完全一致。这是不是说明在遗传基因之外还有其他因素的影响呢?”王从义隐约觉得自己遗漏了什么,城市化、工业化、食物链和生活方式的改变、环境污染、精神因素、心理和生活压力等等,这些外在的环境因素究竟会与遗传基因发生怎样的作用呢?

  此时的王从义在2002年7月已经加盟美国佐治亚医科大学病理学系生物技术与基因组医学中心。两年后,对环境因素的敏感令他将表观遗传学也纳入研究范畴,他的研究体系也逐渐完整起来。2007年7月,王从义已经是美国佐治亚医科大学副教授(tenured)、佐治亚医学院病理系临床分子诊断实验室主任。“我从来没想过会一直在美国。”即使拿到了绿卡,王从义还是想叶落归根。2010年9月,他应母校之邀,回同济医院创建了生物医学研究中心。

  回国后,王从义以同济医院为依托单位主持了EFSD-Lilly中欧糖尿病研发基金国际合作项目,科技部十二五支撑计划“心血管疾病大鼠模型建立及集成的资源示范基地建设”、科技部十三五慢病重大研究计划“表观遗传在TIDM发病中的作用机制及新的干预靶点发现及鉴定”和“基于膳食模式与肠道菌群的T1D个体化营养治疗方案”,国家自然科学自然基金重点项目“SUMO化对I型糖尿病β细胞凋亡和功能损伤的调控及机制研究”、“Myo9b在1型糖尿病遗传易感性中的作用及机制研究”和“DNA甲基化调控脂肪祖细胞衰老和米色化的表观遗传机制”,国家自然科学基金海外及港澳学者合作项目“啮齿动物肺高压模型中MBD2介导的肺动脉重塑”,转化医学研究培育项目“新型治疗高血压制剂重组腺相关病毒-甲基化CpG结合域蛋白shRNA”等12项国家级纵向重大科研课题。王从义还主持了“金圣本草减害增益及安全性评价的系统生物学研究”等多项横向课题研究,于此同时,王从义还参与了国家“具有先进技术特色的糖尿病新药临床评价综合服务创新平台体系建设” GCP平台建设。近5年来,以同济为第一完成单位在国际知名期刊发表SCI论文66篇。

  厚积而薄发,取得硕果累累

  华中科技大学同济医院位于武汉市中心,寸土寸金。所以看到单位从科教楼腾出一层,又在短短两三个月内整理出研究中心雏形时,王从义倍受感动。事实上,从医院邀请时的真诚到后来场地、资金等支持的力度,几年来,他的感动一直在持续,也以加倍的努力回报着这份信任。

  “每一个从同济出来的人都爱同济”,他这样解释自己的情结。作为佐治亚医科大学终身教授,全职回国并不是件简单的事。最初几年,只能两头“飞”。即使这样,他也没有放松要求,参照国外一流科研机构的管理模式和运行机制,王从义建设了以高起点、高标准、高效率为宗旨的同济生物医学研究中心。团队建设以学科建设为龙头,提高科研竞争力为核心,以基础研究建设为依托,以科技项目为纽带,以凝聚优秀创新科研人才为主体。回国的几年时间里,团队已逐步形成为一个颇有竞争力的研发集体,已有骨干成员5人,技术人员7名,实验室管理人员1名,动物管理人员1名。并且确立了明确的研究方向,主要围绕代谢性疾病(包括糖尿病,肥胖等)、胰岛β细胞的生物学功能、糖尿病并发症的发生机制与控制(如糖尿病心血管病,肾病及尿控疾病等)、移植免疫(器官移植排斥反应的预防和治疗)及分子遗传学等来开展研究。

  王从义及团队从美国主流实验室引进了最先进的实验技术、研究方法和独特的动物模型,将生物研究中心发展为能为临床科室和基础研究提供服务的高标准公共基础实验平台。到目前为止,生物医学研究中心已与医院和兄弟医院的20多个临床科室建立良好的合作关系,整合临床和基础研究的各种资源,开展了多层次的深度合作,为临床研究及临床治疗方法提供了技术支持和咨询,为基础研究在临床的转化提供了重要的帮助。

  2014年,医院委派王从义负责实施同济医院生物样本库改扩建项目,2015年6月投入试运行,并任命其担任生物样本库主任一职。样本库使用面积为980平方米,包括超低温A,B储存区、液氮罐存放区、样本处理间、计算机室、临时储存间、随访室及办公室。生物样本库自带新风机房,库内空气5分钟能够全部更新一遍;冰箱统一装有冷链监控系统对冰箱内部环境及库内环境温湿度进行24小时监控,保证样本库内环境处于最适合状态。生物样本库采用国内先进的资源管理信息系统,通过标识(如二维码)将实物样本关联到信息系统中的相关数据,并搜集、保存、检索和分析相关信息,能适应和满足生物样本库不断发展和变化的需求。王从义及团队的目标是将同济生物样本库建设成为华中地区颇具影响力的自然科技资源共享平台,以其高质量、标准化、大数据、统一信息管理满足科研和临床发展需要,日后为高质量文章的发表、临床决策、新药创制提供充分及完整的生物样本和临床数据,为重要科研成果快速产业化、应用到临床,实现“转化医学”的提供重要保证。样本库现开放超低温冰箱A区运行的呼吸内科、骨科、心内科、妇瘤科及肿瘤科等科室的超低温冰箱共36台,平均每天取放样本20人次。为血液病、免疫系统疾病、糖尿病、恶性肿瘤等重大疾病的研究起到了非常重要的推动作用。

  在遗传学方面,王从义首次鉴定并报道将SUMO化功能异常调控1型糖尿病遗传易感型,相关文章发表在《Nature Genetics》等专业杂志。在SUMO化调控1型糖尿病发生机制研究方面,王从义的研究表明SUMO 化抑制β细胞因自身免疫反应诱发的氧化应激,调控炎性因子诱导的β细胞凋亡和功能损伤(丧失胰岛素分泌功能)。此外,还进一步揭示了Treg和β细胞氧化应激(Oxidative Stress)及内质网应激(ER stress)的相互作用机制。这些研究为深入阐明T1D 病理机制、更有效地防治1型糖尿病提供了新的策略和理论依据。

  表观遗传学是指在基因的DNA序列没有发生改变的情况下,基因功能发生了可遗传的变化,该变化最终导致个体的表型发生可遗传的变化。表观遗传因子目前包括3类,DNA甲基化、组蛋白修饰和小分子RNA(MicroRNA和SiRNA)。DNA甲基化是表观遗传的一个重要机制,其程序化修饰DNA,调控DNA的转录活性而不改变其序列,是连接环境因素与遗传因子的重要桥梁。DNA甲基化可作为印迹(foodprint)记录环境因素对基因组DNA的影响,并将记录稳定地遗传给子代细胞。已有研究揭示,环境因素可通过改变表观遗传(如DNA甲基化),调控肥胖及糖尿病的发生发展。例如雄性大鼠经高脂饮食慢性刺激后,其精子发生DNA甲基化模式的改变,导致其下一代雌性大鼠更易罹患肥胖及糖尿病。近期的人类研究进一步揭示,母亲怀孕后期或哺乳期食用高脂饮食,可改变子代代谢特征,使得其更易罹患肥胖和糖尿病,这些发现为解析DNA甲基化调控肥胖/糖尿病的发生发展提供了关键实验数据和理论依据。

  从表观遗传学的角度,王从义以MBD2为研究靶点,首次揭示了环境因素对血管性疾病的影响,提示可以血管对环境的反应性为着眼点,开发新的药物治疗靶点,该成果发表于《Circulation》杂志。并以该研究良好的治疗结果为切入点,申请了国家专利1项。同时还发现环境因素(高脂饮食)通过改变基因组DNA甲基化模式,调控能量代谢的平衡,从而参与肥胖的发生。首次证实DNA甲基化调控米色脂肪细胞的生成通过MBD2解读其编码的表观遗传信息。该成果发表在本专业杂志《Diabetes》,为临床预防、治疗肥胖症提供新的思路以及线索。王从义发现DNA甲基化对TLR9-IRF7诱导的Foxp3表达具有阻碍作用,更深入的实验研究揭示,表观调控分子MBD2,介导了对T细胞极化过程中T-bet/Hlx甲基化模式变化的识别,从而影响Th1/Th17的分化结局和疾病转归,这些研究提供了通过表观遗传干预免疫细胞治疗自身免疫性疾病的新思路,相关研究成果发表均发表在J Autoimmun杂志上。

  在自身免疫疾病研究中,王从义首次将固有免疫引入1型糖尿病病理机制并阐明损伤模式分子(DAMP),例如HMGB1通过激活树突状细胞和巨噬细胞参与1型糖尿病自身免疫应答的发生发展;而特异性阻断胞外HMGB1则可以有效抑制NOD小鼠(人类1型糖尿病小鼠模型)胰岛炎和1型糖尿病的进展,从而为临床上实现对1型糖尿病患者的早期干预提供可能。相关文章发表在《Diabetes》。此外,王从义利用1型糖尿病小鼠模型,对NOD 和ALR 小鼠进行了全基因组测序,并随之与B6 小鼠基因组序列比对分析,发现ALR 在第8 号染色体编码的Myo9b (Myo9bALR)基因较B6 及NOD 小鼠缺失11个氨基酸,提示ALR 编码的Myo9b 可能调控树突状细胞免疫耐受表型抵抗针对β细胞自身免疫应答的发生发展,从而保护ALR小鼠免遭自身免疫攻击而罹患1型糖尿病。其研究团队拟通过后期动物及细胞学实验验证该基因的功能,探究以Myo9b纳米颗粒治疗1型糖尿病的可行性,为1型糖尿病及其他自身免疫性疾病的治疗提供新的治疗方案。

  实验动物是科学研究的基础。王从义从国外引进和自主研发了近113个品系的动物模型,包括HPSE2-flox,FTO-flox、CCL22-flox、UBC9-flox等特有的动物模型。在通过与医院临床科室合作中,王从义团队又对多个种类疾病构建了新的动物模型,在“Jak2条件性基因敲除在小鼠心脏移植中的作用及机制”、“DDIT3基因敲除在小鼠肺纤维化及哮喘中的作用及机制”、“CX3CR1与日本血吸虫肝内肉芽肿炎症关系”、“MBD2缺失保护高脂饮食诱导的小鼠肥胖和胰岛素抵抗”等方向开展了深入研究,其研究结果可为临床相关疾病的治疗及预防提供直接的理论和实验依据。

  在教学方面,王从义教授力争为实验室创造全英文教学和工作环境,培养学生的语言及独立思考问题的能力。他要求每位学生都参加全英文的周会,每位学生均需要全英文汇报上一周的工作内容和成果以及下一周的工作计划,同时,每周安排一位学生用英文汇报自己研究领域的权威研究发展近况,且周会对所有研究生开放。因为早年曾在美国求学和工作过,王从义养成了大量阅读专业杂志文献的习惯,为此也对英语文献的遣词造句和写作习惯有很深的了解。回国以后,他坚持下载行业领域最新论文,整理后供实验室学生学习阅读。为营造国际化实验室的环境,王从义率先尝试招收外籍博士后加入到实验室团队中。此外,实验室还每年从美国、比利时、新加坡等国家邀请国际知名专家来汉为实验室学生授课和学术讲座,拓宽学生的跨文化交际能力和国际视野。王从义教授2010年回国任教以来,学生发表SCI收录论著78篇。





  王从义治学严谨,科研能力强,具有良好医德师德,乐于投身科研教学工作,始终坚持教学和科研并举,学识和能力并重的思想,关心并支持学生工作,培养了一批优秀研究生,培养了硕士生37人及博士生32人;指导博士后4名,其中包括已出站德籍博士后1名。2010年,被华中科技大学聘为“华中学者”特聘教授。2012年,获得学校授予的“教育工作三十年”荣誉证书。在团队建设上,王从义也显示了较强的组织协调能力和较高的管理水平,在科研、教学等工作上也取得了许多突出的成绩,是在湖北省成长起来的优秀专门人才,为湖北省基础科学研究领域做出了自己的贡献。

  “科学是无法预见的,我不敢想能否做到国内领先或国际一流,只能努力去做得更好。我也希望中心能够成为同济医院的科研平台,让更多人得到成长。”展望未来,王从义将带领他的团队,开拓创新,积极探索,继续攀登科研的高峰,为人民群众的健康保驾护航。